Alessandro Corsetti

Alessandro Corsetti

Relatore per Mindsblowing

Eparina a basso peso molecolare (Inhixa 2000 UI)

Circa una settimana fa l’AIFA ha autorizzato studi clinici sulle eparine a basso peso molecolare e terapie COVID-19. Esse sono degli anticoagulanti utilizzati nella prevenzione del tromboembolismo venoso su pazienti con mobilità ridotta e dell’embolia polmonare, complicanze che possono insorgere in pazienti affetti da COVID-19 in fase primaria e in fase avanzata. Analizziamo dunque l’impatto delle Eparine a basso peso molecolare e le terapie covid-19.

Cosa sono le eparine a basso peso molecolare?

Le LMWH (low molecular weight heparins) sono ottenute per frazionamento dell’eparina standard, ovvero un glicosamminoglicano che si trova nei granuli secretori dei mastociti, e, come abbiamo appena descritto, sono farmaci utilizzati come anticoagulanti nella prevenzione del tromboembolismo venoso su pazienti con ridotta motilità, dell’embolia polmonare e della sindrome cronica acuta. Ciò porta alla formazione di trombi, composti aggregati di fibrina, piastrine e globuli rossi rimasti intrappolati nel coagulo, dovuta all’alterazione dell’equilibrio tra coagulazione e fibrinolisi, processo in cui si ha la dissoluzione del trombo o del coagulo attraverso la plasmina. Il ruolo delle LMWH è quello di andare ad inibire la trombina (IIa) e il fattore Xa di coagulazione, cioè quei fattori attivi di coagulazione indispensabili per la formazione del coagulo.

Ma come si forma il coagulo?

Il coagulo è il risultato finale di una cascata di reazioni dovuta alla formazione di una lesione della parete vasale che comporta l’arruolamento delle piastrine su quest’ultima e l’esposizione del fattore tissutale (TF, cofattore lipoproteico non enzimatico) che innesca il sistema di coagulazione. Le piastrine, inoltre, forniscono una superficie dove i fattori di coagulazione possano depositarsi. I fattori di coagulazione sono proteine che circolano nel sangue, quasi tutti in forma inattiva, che una volta attivati (indicati con l’aggiunta della lettera “a”) esplicano la loro attività proteasica. I fattori di coagulazioni sono attivati attraverso due vie: la via intrinseca e la via estrinseca.

  • La via intrinseca porta all’attivazione della coagulazione quando la precallicreina, il chininogeno ad alto peso molecolare (proteina plasmatica che funge da cofattore) e il fattore XII vengono a contatto con il tessuto danneggiato; a questo punto il fattore XII si attiva (XIIa). A quest’attivazione segue quella del fattore XI, che legandosi alla superficie carica negativamente del sottoendotelio, passa a fattore XIa. A questo punto viene attivato, in una reazione in cui sono coinvolti il fattore IXa, il fattore VIIIa (funge da cofattore legandosi alla superficie delle piastrine attive), ioni Ca2+ e fosfolipidi per accelerare la reazione, il fattore X a Xa.
  • La via estrinseca viene attivata a seguito di un trauma tramite fattore tissutale, una glicoproteina di membrana ubiquitaria nei tessuti, che viene esposto sui siti di lesione della parete vasale. A questo punto, lega il fattore VII attivandolo a VIIa, formando un complesso fattore III/fattore VIIa/Ca2+/fosfolipidi che catalizza l’attivazione del fattore X a Xa e del fattore IX a IXa, dove quest’ultimo funge da cross-over con la via intrinseca.

Le due vie convogliano nella via comune, in cui il fattore Xa porta alla formazione di trombina (IIa) a partire dalla protrombina. La trombina attiva la fibrina, generata dall’azione proteolitica della trombina sul fibrinogeno, che dà origine ad un coagulo solubile e instabile. La trombina, inoltre, attiva il fattore XIII a XIIIa che porta ad aggregati di fibrina insolubili e stabili.


Al processo di coagulazione segue il processo di fibrinolisi in risposta alla presenza di un trombo o di un coagulo intracellulare ed è attuato dall’attivazione del plasminogeno in plasmina da parte del fattore t-PA (tissue plasminogen activator). La plasmina ha il compito di degradare la fibrina con successiva formazione di D-dimero, ovvero un frammento proveniente dalla degradazione. La permanenza del D-dimero nel sangue è relativamente breve, ma in caso di trombi in atto i suoi livelli risultano essere alti.
La cascata di reazione è riassunta nella figura riportata qui di seguito:

CASCATA DELLA COAGULAZIONE

Come sono impiegate le eparine a basso peso molecolare nel trattamento dell’infezione da COVID-19?

La risposta è fornita dal Ministero della Salute con riferimento alla scheda tecnica redatta dall’Aifa. Infatti, le LMWH sono utilizzate sia nella fase iniziale della malattia sia nella fase avanzata:

  • Nella fase iniziale della malattia, quando è presente una polmonite (oltre agli altri sintomi, quali, febbre, malessere generale e tosse secca) e si determina una scarsa mobilità del paziente con allettamento, le LMWH sono utilizzate a dose profilattica allo scopo di prevenire il tromboembolismo venoso.
  • Nella fase avanzata, quando si ha “un’alterazione dei parametri infiammatori e coagulativi quali aumentati frammenti di degradazione della fibrina come il D-dimero (livelli 4-6 volte sopra la norma), consumo di fattori della coagulazione, trombocitopenia, ec.”, le LMWH sono utilizzate a dosi terapeutiche (80-100 mg/die, dosaggio non verificato da studi clinici). 

In altre parole, le eparine a basso peso molecolare sono per ora utilizzate nel prevenire una complicanza abbastanza grave, ovvero la trombosi.

Studi clinici

Uno studio riportato sul Journal of Thrombosis and Haemostasis, indica che il trattamento con eparine a basso peso molecolare porta ad una diminuzione della mortalità in pazienti che presentano alte concentrazioni di D-dimero, in quanto l’anormale coagulazione potrebbe influenzare la prognosi del COVID-19.
In un ulteriore studio effettuato a 99 pazienti su 499 con COVID-19 in stato avanzato sono state somministrate eparine a basso peso molecolare e si è rilevato come la mortalità a 28 giorni, in soggetti con elevate concentrazioni di D-dimero e un elevato punteggio di SIC (sepsis-induced coagulopathy), sia diminuita.
Come riportato all’inizio dell’articolo, anche in Italia l’AIFA ha autorizzato l’avvio di uno studio multicentrico INHIXACOVID19 su 300 pazienti che coinvolge 14 centri italiani, attraverso la somministrazione di un biosimilare di enoxaparina sodica (Inhixa®) prodotto da TechdownPharma. In particolare, a gruppo di 200 pazienti verrà somministrata una dose di profilassi pari a 4.000 U.I. e ad un gruppo di 100 dosi terapeutiche intermedie di 6.000, 8.000 o 10.000 U.I., in base alla massa corporea.
Inoltre, altre evidenze scientifiche, hanno riscontrato come in vitro l’enoxaparina sodica a concentrazioni elevate possa determinare una riduzione dell’agente patogeno, il quale si legherebbe all’eparina poiché quest’ultima presenta una struttura molecolare simile a quella del sito della parete cellulare a cui aderisce il SARS-CoV-2 prima di penetrare nella cellula.

Raccomandazioni

L’Aifa chiarisce come le indicazioni date siano basate su evidenze preliminari e, inoltre, la somministrazione di EBPM in pazienti con scarsa attivazione della coagulazione non apporta benefici, ma potrebbe portare ad un peggioramento. 

Articoli correlati

  1. https://www.mindsblowing.com/lattivita-antivirale-sui-coronavirus-remdesivir/
  2. https://www.mindsblowing.com/covid-19-e-colchicina/
  3. https://www.mindsblowing.com/tocilizumab-farmaco-per-il-covid/
  4. https://www.mindsblowing.com/azitromicina-e-covid19-impieghi/

Bibliografia

  1. http://www.salute.gov.it/portale/news/p3_2_1_1_1.jsp?lingua=italiano&menu=notizie&p=dalministero&id=4481
  2. https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1123276/Eparine_Basso_Peso_Molecolare_11.04.2020.pdf/e30686fb-3f5e-32c9-7c5c-951cc40872f7
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32302456
  4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32220112
  5. http://www.techdow.it/news/pressemeldungen/87.html
  6. https://www.google.com/search?q=INHIXA&sxsrf=ALeKk01oWhcwnBCgntY0w9E5V9IZBYAYLQ:1587483113326&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ved=2ahUKEwjI1Lm46_noAhUQ3qQKHeP0C3EQ_AUoAXoECAwQAw&biw=681&bih=615#imgrc=RkMybHCJzvPLVM

Goodman & Gilman, Le basi farmacologiche della terapia, ed. XII Zanichelli, CAP. 30 sez. III. 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, Coagulazione sanguigna, farmaci anticoagulanti, fibrinolitici e antiaggreganti piastrinici

Chimica farmaceutica, A. Gasco, F. Gualtieri, C. Melchiorre CAP. 21, pag. 504, 505, 506, 510, figura 21.1 pag. 505

Lascia un commento

Il tuo indirizzo email non sarà pubblicato. I campi obbligatori sono contrassegnati *